เนื่องจากปัญหาการขาดแคลนบุคลากรทางด้านการแพทย์ และสาธารณสุข รวมทั้งปัญหาด้านสาธารณสุขของภาคใต้ สภามหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์จึงได้ขอจัดตั้งคณะแพทยศาสตร์ขึ้นในวันที่ 11 กันยายน พ.ศ. 2511 และได้รับการอนุมัติให้ก่อตั้งได้ในวันที่ 17 สิงหาคม พ.ศ. 2514 ซึ่งจัดเป็นคณะลำดับที่ 4 ของมหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์ และมีประกาศลงราชกิจานุเบกษาเมื่อวันที่ 6 ตุลาคม พ.ศ. 2515

สภามหาวิทยาลัยได้ให้จัดตั้งคณะแพทยศาสตร์ที่วิทยาเขตหาดใหญ่ จังหวัดสงขลา และเริ่มรับนักศึกษารุ่นแรกได้ จำนวน 35 คน ในเดือนมิถุนายน พ.ศ. 2516 โดยใช้สถานที่ของคณะวิทยาศาสตร์ในการเรียนภาคทฤษฎี และระยะแรกใช้โรงพยาบาลหาดใหญ่ และโรงพยาบาลสงขลา ในการเรียนภาคปฏิบัติ

ต่อมาเมื่อวันที่ 26 สิงหาคม พ.ศ. 2519 พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวและสมเด็จพระนางเจ้าพระบรมราชินีนาถ เสด็จ พระราชดำเนินมาทรงวางศิลาฤกษ์โรงพยาบาลคณะแพทยศาสตร์ หลังจากนั้น พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว และสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี ก็ได้เสด็จพระราชดำเนินมาทรงกระทำพิธีเปิด เมื่อวันที่ 18 กันยายน พ.ศ. 2529 และพระราชทานนามของโรงพยาบาลว่า "โรงพยาบาลสงขลานครินทร์"